Debutta alla regia nel 1966 con Oggi sposi (tra gli attori, un giovanissimo De Niro). De Palma è uno dei protagonisti della Hollywood che conta e annovera tra i suoi amici autori, come Steven Spielberg, George Lucas, Francis Ford Coppola, che hanno cambiato in modo epocale il cinema americano negli anni Settanta, fino ad allora irretito su thiller in salsa hitchcockiana. De Palma è uno degli autori più interessanti in circolazione. Nonostante la sua ricca produzione sia stata discontinua, alternando capolavori assoluti a film oggettivamente mal riusciti, il "tocco alla De Palma" è sempre individuabile e la sua presenza ha permesso di nobilitare pellicole dal copione dimenticabile. Visionario e capace, come pochi, di ammaliare lo spettatore grazie ai movimenti di camera (leggendari gli incipit di molti suoi film con piani sequenza lunghissimi e articolati) e all'uso del colore e dell'ambiente, De Palma riesce sempre ad affascinare, anche quando non convince. L'inizio della sua carriera è caratterizzato dalla presenza di alcuni temi forti come l'horror e il paranormale in Carrie (1976), uno dei pochi casi di trasposizione riuscita da un libro di Stephen King, come il vojeurismo in Omicidio a luci rosse (1984) come il feticismo e il sesso, anche nella sua visione più estrema. Tuttavia, il cinema di De Palma è anche il cinema del riscatto, dei valori persi e ritrovati, di coloro che combattono per un'idea e che spesso si sacrificano per essa.
Abituato a lavorare con grandi nomi dell'establishment hollywoodiano, De Palma è sempre riuscito a trarre fuori il meglio dagli attori che ha avuto a disposizione, basti pensare ad Al Pacino, memorabile interprete di Scarface (1983) e Carlito's way (1993), a John Travolta, attore feticcio degli inizi della carriera, a Nicholas Cage, Tom Cruise, Kevin Costner e altri ancora. De Palma è passato spesso dalla polvere come ne Il falò delle vanità o Doppia personalità, all'altare come con Gli intoccabili e Mission impossible, ma non hai concesso troppo all'industria cinematografica. Anche il suo unico approccio alla fantascienza, genere delicato da trattare, si è concluso con il felicissimo, ma discusso Mission to Mars (2000), emozionante ed elegante punto di contatto tra la magia kubrikiana di 2001: Odissea nello spazio e l'inventiva spielberghiani.
Da allora la sua carriere è stata altalenante e discontinua, costellata da noir come Femme fatale (2002) e The Black Dahlia (2006), con incursioni nel cinema di guerra (Redacted) fino ad arrivare al remake del film francese Crime d'Amour dal titolo Passion; con Rachel McAdams e Noomi Rapace, presentato in Concorso alla Mostra del Cinema di Venezia nel 2012. Del 2019 è invece l'ultima regia, l'intrigo internazionale di Domino, in cui dirige Nikolaj Coster-Waldau, Carice van Houten e Guy Pearce.